La microdélétion 16p11.2 associée à l'autisme altère la connectivité fonctionnelle préfrontal chez la souris et chez l'humain

Aperçu: G.M.

Les études génétiques humaines identifient rapidement des variants qui augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux. Cependant, la façon dont des mutations spécifiques affectent la fonction cérébrale et contribuent au risque neuropsychiatrique n'est pas claire. La suppression du chromosome 16p11.2 est l'une des variations de nombre de copies les plus courantes dans l'autisme et les troubles neurodéveloppementaux connexes.  L'équipe montre que les porteurs de délétion 16p11.2 présentent une connectivité préfrontal altérée, ce qui entraîne un couplage fonctionnel à longue portée plus faible avec les régions temporo-pariétales. Ces changements fonctionnels sont associés à des déficiences socio-cognitives.  

Les chercheurs montrent également qu'une souris avec la même déficience génétique présente une connectivité préfrontale diminuée de manière similaire, ainsi qu'un mauvais câblage thalamo-préfrontal et une synchronisation fonctionnelle réduite à longue distance.  

Ces résultats révèlent un lien mécanique entre le risque génétique spécifique pour les troubles neurodéveloppementaux et le couplage fonctionnel à longue distance, et suggèrent que la délétion dans 16p11.2 peut conduire à une altération de la fonction socio-cognitive par un dérèglement de la connectivité préfrontale.

Brain. 2018 May 2. doi: 10.1093/brain/awy111.

Autism-associated 16p11.2 microdeletion impairs prefrontal functional connectivity in mouse and human

Bertero A^1,2, Liska A¹, Pagani M¹, Parolisi R³, Masferrer ME⁴, Gritti M⁵, Pedrazzoli M⁵, Galbusera A¹, Sarica A⁶, Cerasa A^6,7, Buffelli M⁸, Tonini R⁵, Buffo A³, Gross C⁴, Pasqualetti M^1,2, Gozzi A¹.

Author information

1

Functional Neuroimaging Laboratory, Istituto Italiano di Tecnologia, Center for Neuroscience and Cognitive Systems @UniTn, Rovereto, Italy.

2

Department of Biology, Unit of Cell and Developmental Biology, University of Pisa, Pisa, Italy.

3

Department of Neuroscience Rita Levi-Montalcini- University of Torino, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Torino, Italy.

4

Epigenetics and Neurobiology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Monterotondo, Italy.

5

Neuroscience and Brain Technologies Department, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italy.

6

Consiglio Nazionale delle Ricerche, Catanzaro, Italy.

7

S. Anna Institute and Research in Advanced Neuro-rehabilitation (RAN) Crotone, Italy.

8

Department of Neurosciences, Biomedicine and Movement Sciences, University of Verona, Italy.

Abstract

Human genetic studies are rapidly identifying variants that increase risk for neurodevelopmental disorders. However, it remains unclear how specific mutations impact brain function and contribute to neuropsychiatric risk. Chromosome 16p11.2 deletion is one of the most common copy number variations in autism and related neurodevelopmental disorders. Using resting state functional MRI data from the Simons Variation in Individuals Project (VIP) database, we show that 16p11.2 deletion carriers exhibit impaired prefrontal connectivity, resulting in weaker long-range functional coupling with temporal-parietal regions. These functional changes are associated with socio-cognitive impairments. We also document that a mouse with the same genetic deficiency exhibits similarly diminished prefrontal connectivity, together with thalamo-prefrontal miswiring and reduced long-range functional synchronization. These results reveal a mechanistic link between specific genetic risk for neurodevelopmental disorders and long-range functional coupling, and suggest that deletion in 16p11.2 may lead to impaired socio-cognitive function via dysregulation of prefrontal connectivity.

PMID:29722793

DOI:10.1093/brain/awy111

Convulsions infantiles bénignes suivies d'une régression autistique chez un garçon avec délétion 16p11.2

Aperçu: G.M.

Les convulsions infantiles bénignes (BIS) sont habituellement une condition spontanément résolutive, qui peut être associée à des mutations hétérozygotes dans le gène PRRT2 du chromosome 16p11.2. Ici, les chercheurs rapportent le cas d'un garçon avec une suppression en 16p11.2, présentant une BIS et un neurodéveloppement typique au cours de la première année de vie, suivie de façon inattendue d'une régression autistique sévère.

Les délétions 16p11.2 sont généralement associées à un handicap intellectuel, à un autisme et à des troubles du langage, et rarement avec les BIS. Ce rapport clinique montre que le pronostic du développement neurologique chez les patients BIS peut ne pas toujours être bénin et qu'un dépistage de la délétion 16p11.2 devrait être envisagé pour les nourrissons avec BIS.

Epileptic Disord. 2017 Jun 2. doi: 10.1684/epd.2017.0909.

Benign infantile seizures followed by autistic regression in a boy with 16p11.2 deletion

Milone R¹, Valetto A², Bertini V², Sicca F³.

Author information

1

Department of Developmental Neuroscience, IRCCS Stella Maris Foundation, Pisa.

2

Lab of Medical Genetics, AOU Pisana, Ospedale S. Chiara, Pisa.

3

Department of Developmental Neuroscience, IRCCS Stella Maris Foundation, Pisa, Italy.

Abstract

Benign infantile seizures (BIS) are usually a self-limiting condition, which may be associated with heterozygous mutations in the PRRT2 gene at chromosome 16p11.2. Here, we report a boy with a deletion in 16p11.2, presenting with BIS and typical neurodevelopment in the first year of life, unexpectedly followed by severe autistic regression. 16p11.2 deletions are typically associated with intellectual disability, autism, and language disorders, and only rarely with BIS. This clinical report shows that the neurodevelopmental prognosis in BIS patients may not always be benign, and suggests that array CGH screening should be considered for affected infants in order to rule out deletions at 16p11.2 and long-term clinical follow-up.

PMID:28573975

DOI:10.1684/epd.2017.0909

Trajectoires développementales des jeunes enfants avec une variation du nombre de copies 16p11.2

Aperçu: G.M.

La variation du nombre de copies à 16p11.2 est associée à des phénotypes divers, mais on sait peu de choses sur les trajectoires de développement précoces et l'apparition du phénotype.  

Les résultats fournissent des prédictions pour les trajectoires de développement de la personne, un aperçu du fonctionnement moyen des personnes avec une variation du nombre de copie 16p11.2 à un âge précoce et soulignent la nécessité d'une surveillance continue du fonctionnement social et moteur et de la symptomatologie comportementale pour améliorer la planification du traitement.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Mar 27. doi: 10.1002/ajmg.b.32525.

Developmental trajectories for young children with 16p11.2 copy number variation

Bernier R¹, Hudac CM¹, Chen Q², Zeng C², Wallace AS¹, Gerdts J¹, Earl R¹, Peterson J¹, Wolken A¹, Peters A¹, Hanson E^3,4, Goin-Kochel RP⁵, Kanne S⁶, Snyder LG⁷, Chung WK⁸; Simons VIP consortium.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.

2

Department of Biostatistics, Columbia University, New York, New York.

3

Division of Developmental Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

4

Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

5

Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

6

Thompson Autism Center, University of Missouri, Columbia, Missouri.

7

Simons Foundation, New York, New York.

8

Department of Pediatrics and Medicine, Columbia University, New York, New York.

Abstract

Copy number variation at 16p11.2 is associated with diverse phenotypes but little is known about the early developmental trajectories and emergence of the phenotype. This longitudinal study followed 56 children with the 16p11.2 BP4-BP5 deletion or duplication between the ages of 6 months and 8 years with diagnostic characterization and dimensional assessment across cognitive, adaptive, and behavioral domains. Linear mixed modeling revealed distinct developmental trajectories with deletions showing VIQ gains but declines in motor and social abilities while duplications showed VIQ gains and steady development across other domains. Nonparametric analyses suggest distinct trajectories and early cognitive abilities for deletion carriers who are ultimately diagnosed with intellectual disability and developmental coordination disorder as well as distinct trajectories and early social communication and cognitive abilities for duplication carriers diagnosed with ASD and intellectual disability. Findings provide predictions for patient developmental trajectories, insight into mean functioning of individuals with 16p11.2 at early ages, and highlight the need for ongoing monitoring of social and motor functioning and behavioral symptomatology to improve treatment planning. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28349640

DOI: 10.1002/ajmg.b.32525