La régulation développementale de la phosphorylation de KCC2 a des effets à long terme sur la fonction cognitive

Aperçu: G.M.

Les courants médiés par les récepteurs GABAA passent de l'excitation à l'inhibition pendant le développement cérébral postnatal chez les rongeurs. Une augmentation postnatale de l'expression de la protéine KCC2 est considérée comme le seul mécanisme contrôlant le début du développement de la transmission synaptique hyperpolarisante, mais nous identifions ici un rôle clé pour la phosphorylation de KCC2 dans le changement de développement de l'EGABA. 

La prévention de la phosphorylation de KCC2 in vivo au niveau du résidu sérine 940 (S940) ou des résidus thréonine 906 et thréonine 1007 (T906 / T1007) a respectivement retardé ou accéléré l’apparition postnatale de la fonction KCC2. Plusieurs modèles de troubles neurodéveloppementaux, y compris le syndrome de Rett, le syndrome fragile de Frett et le syndrome de Down, montrent un retard postnatal de l'inhibition hyperpolarisante GABAergique, mais on ignore si le moment de l'apparition de l'inhibition synaptique hyperpolarisante pendant le développement joue un rôle dans l'établissement de la fonction cognitive de l'âge adulte; 

Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé les modèles de souris KK2-S940A et KCC2-T906A / T1007A distincts. 

La modification de la fonction KCC2 a entraîné des anomalies à long terme du comportement social et de la rétention de mémoire. 

Une régulation stricte de la phosphorylation de KCC2 est donc nécessaire pour le timing typique du début du développement de l'inhibition synaptique hyperpolarisante, et joue un rôle fondamental dans la régulation de la fonction cognitive de l'âge adulte.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 23;12:173. doi: 10.3389/fnmol.2019.00173. eCollection 2019.

Developmental Regulation of KCC2 Phosphorylation Has Long-Term Impacts on Cognitive Function

Moore YE¹, Conway LC², Wobst HJ³, Brandon NJ³, Deeb TZ¹, Moss SJ^1,2,4.

Author information

1

Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

2

AstraZeneca-Tufts University Laboratory for Basic and Translational Neuroscience Research, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

3

Neuroscience, R&D Biopharmaceuticals, AstraZeneca, Boston, MA, United States.

4

Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London, United Kingdom.

Abstract

GABA_A receptor-mediated currents shift from excitatory to inhibitory during postnatal brain development in rodents. A postnatal increase in KCC2 protein expression is considered to be the sole mechanism controlling the developmental onset of hyperpolarizing synaptic transmission, but here we identify a key role for KCC2 phosphorylation in the developmental E_GABA shift. Preventing phosphorylation of KCC2 in vivo at either residue serine 940 (S940), or at residues threonine 906 and threonine 1007 (T906/T1007), delayed or accelerated the postnatal onset of KCC2 function, respectively. Several models of neurodevelopmental disorders including Rett syndrome, Fragile × and Down's syndrome exhibit delayed postnatal onset of hyperpolarizing GABAergic inhibition, but whether the timing of the onset of hyperpolarizing synaptic inhibition during development plays a role in establishing adulthood cognitive function is unknown; we have used the distinct KCC2-S940A and KCC2-T906A/T1007A knock-in mouse models to address this issue. Altering KCC2 function resulted in long-term abnormalities in social behavior and memory retention. Tight regulation of KCC2 phosphorylation is therefore required for the typical timing of the developmental onset of hyperpolarizing synaptic inhibition, and it plays a fundamental role in the regulation of adulthood cognitive function.

PMID:31396048

PMCID:PMC6664008

DOI:10.3389/fnmol.2019.00173

L'Interaction entre un gène de risque de trouble mental et un changement de polarité de développement de l'action GABA conduit à un déséquilibre excitation-inhibition

Aperçu: G.M.

Le déséquilibre excitation-inhibition (E-I) est considéré comme une caractéristique de divers troubles du développement neurologique, notamment la schizophrénie et l'autisme. 

La manière dont les facteurs de risque génétiques perturbent la formation coordonnée des synapses glutamatergique et GABAergique pour provoquer un déséquilibre E-I n'est pas bien comprise. 

Ici, nous montrons que l'inactivation de Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), un gène de risque de troubles mentaux majeurs, conduit à un déséquilibre E-I dans les neurones à granules dentés matures. Nous avons constaté que des apports excessifs en GABAergique d'interneurones exprimant la parvalbumine, mais non la somatostatine, favorisent la formation de synapses glutamatergique et gABAergique dans des neurones immatures mutants. Suite au passage de la polarité de signalisation GABAergique de dépolarisation à hyperpolarisation au cours de la maturation neuronale, une inhibition accrue des entrées excessives parvalbumine + GABAergique entraîne une perte des synapses glutamatergiques excitatrices dans les neurones mutants matures, entraînant un déséquilibre E-I. 

Nos résultats fournissent des informations sur le rôle de dépolarisation du GABA dans le développement de la balance E-I et sur la manière dont il peut être influencé par les facteurs de risque génétiques des troubles mentaux.

Cell Rep. 2019 Aug 6;28(6):1419-1428.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.024.

Interplay between a Mental Disorder Risk Gene and Developmental Polarity Switch of GABA Action Leads to Excitation-Inhibition Imbalance

Kang E¹, Song J², Lin Y³, Park J⁴, Lee JH⁴, Hussani Q⁴, Gu Y⁵, Ge S⁵, Li W⁶, Hsu KS³, Berninger B⁷, Christian KM⁸, Song H⁹, Ming GL¹⁰.

Author information

1

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

2

Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Pharmacology, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA; Neuroscience Center, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.

3

Department of Pharmacology, College of Medicine, National Cheng Kung University, No. 1, University Road, Tainan City 701, Taiwan.

4

Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

5

Department of Neurobiology and Behavior, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA.

6

Bio-X Institute, Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China.

7

Center for Developmental Neurobiology, King's College London, London SE1UL, UK.

8

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

9

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; The Epigenetics Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

10

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. Electronic address: gming@pennmedicine.upenn.edu.

Abstract

Excitation-inhibition (E-I) imbalance is considered a hallmark of various neurodevelopmental disorders, including schizophrenia and autism. How genetic risk factors disrupt coordinated glutamatergic and GABAergic synapse formation to cause an E-I imbalance is not well understood. Here, we show that knockdown of Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), a risk gene for major mental disorders, leads to E-I imbalance in mature dentate granule neurons. We found that excessive GABAergic inputs from parvalbumin-, but not somatostatin-, expressing interneurons enhance the formation of both glutamatergic and GABAergic synapses in immature mutant neurons. Following the switch in GABAergic signaling polarity from depolarizing to hyperpolarizing during neuronal maturation, heightened inhibition from excessive parvalbumin⁺ GABAergic inputs causes loss of excitatory glutamatergic synapses in mature mutant neurons, resulting in an E-I imbalance. Our findings provide insights into the developmental role of depolarizing GABA in establishing E-I balance and how it can be influenced by genetic risk factors for mental disorders.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 31390557

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.024

"Trouble du spectre de l'autisme": neuropathologie et modèles animaux

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme"  (TSA) a un impact majeur sur le développement et l'intégration sociale des personnes touchées et est le plus héritable des troubles psychiatriques. Une augmentation de l'incidence des cas de TSA a provoqué une poussée des efforts de recherche sur les processus neuropathologiques sous-jacents. L'équipe présente un aperçu des résultats actuels dans les études sur la neuropathologie des TSA en utilisant deux approches expérimentales, les cerveaux humains post-mortem et les modèles animaux de TSA, et discute des chevauchements, des limites et de la signification de chacun.

L'examen post-mortem des cerveaux TSA a révélé des changements globaux, y compris des matières grasses et blanches désorganisées, un nombre accru de neurones, une diminution du volume de soma neuronal  et une augmentation du neuropil (Note de trad. source Wikipédia: le neuropile est la partie du tissu nerveux située entre les principales cellules constituant la substance grise du système nerveux central. ), les derniers changements dans les densités des épines dendritiques, la vascularisation cérébrale et la glie. Les zones corticales et non corticales montrent des anomalies spécifiques  dans la morphologie neuronale et l'organisation cytoarchitecturale, avec des résultats cohérents rapportés pour le cortex préfrontal, le gyrus fusiforme, le cortex fronto-intestinal, le cortex cingulé, l'hippocampe, l'amygdale, le cervelet et le tronc cérébral. 

Les modèles animaux génétiquement modifiés comprennent ceux basés sur des gènes ASD monogènes bien étudiés (NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2, SHANK3, MECP2, FMR1, TSC1 / 2), les nouveaux gènes de risque (CHD8, SCN2A, SYNGAP1, ARID1B, GRIN2B, DSCAM, TBR1 ) et les variations du nombre de copie (suppression 15q11-q13, microdélétion 15q13.3, duplication 15q11-13, suppression 16p11.2 et duplication, suppression 22q11.2). 

 

Acta Neuropathol. 2017 Jun 5. doi: 10.1007/s00401-017-1736-4.

Autism spectrum disorder: neuropathology and animal models

Varghese M^1,2, Keshav N^1,2,3, Jacot-Descombes S^1,2,4, Warda T^1,2, Wicinski B^1,2, Dickstein DL^1,2,5, Harony-Nicolas H^3,6, De Rubeis S^3,6, Drapeau E^3,6, Buxbaum JD^1,2,3,6, Hof PR^7,8,9.

Author information

1

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Box 1639, One Gustave L. Levy Place, New York, NY, 10029, USA.

2

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

3

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

4

Unit of Psychiatry, Department of Children and Teenagers, University Hospitals and School of Medicine, Geneva, CH-1205, Switzerland.

5

Department of Pathology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, 20814, USA.

6

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

7

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Box 1639, One Gustave L. Levy Place, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

8

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

9

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA. patrick.hof@mssm.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) has a major impact on the development and social integration of affected individuals and is the most heritable of psychiatric disorders. An increase in the incidence of ASD cases has prompted a surge in research efforts on the underlying neuropathologic processes. We present an overview of current findings in neuropathology studies of ASD using two investigational approaches, postmortem human brains and ASD animal models, and discuss the overlap, limitations, and significance of each. Postmortem examination of ASD brains has revealed global changes including disorganized gray and white matter, increased number of neurons, decreased volume of neuronal soma, and increased neuropil, the last reflecting changes in densities of dendritic spines, cerebral vasculature and glia. Both cortical and non-cortical areas show region-specific abnormalities in neuronal morphology and cytoarchitectural organization, with consistent findings reported from the prefrontal cortex, fusiform gyrus, frontoinsular cortex, cingulate cortex, hippocampus, amygdala, cerebellum and brainstem. The paucity of postmortem human studies linking neuropathology to the underlying etiology has been partly addressed using animal models to explore the impact of genetic and non-genetic factors clinically relevant for the ASD phenotype. Genetically modified models include those based on well-studied monogenic ASD genes (NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2, SHANK3, MECP2, FMR1, TSC1/2), emerging risk genes (CHD8, SCN2A, SYNGAP1, ARID1B, GRIN2B, DSCAM, TBR1), and copy number variants (15q11-q13 deletion, 15q13.3 microdeletion, 15q11-13 duplication, 16p11.2 deletion and duplication, 22q11.2 deletion). Models of idiopathic ASD include inbred rodent strains that mimic ASD behaviors as well as models developed by environmental interventions such as prenatal exposure to sodium valproate, maternal autoantibodies, and maternal immune activation. In addition to replicating some of the neuropathologic features seen in postmortem studies, a common finding in several animal models of ASD is altered density of dendritic spines, with the direction of the change depending on the specific genetic modification, age and brain region. Overall, postmortem neuropathologic studies with larger sample sizes representative of the various ASD risk genes and diverse clinical phenotypes are warranted to clarify putative etiopathogenic pathways further and to promote the emergence of clinically relevant diagnostic and therapeutic tools. In addition, as genetic alterations may render certain individuals more vulnerable to developing the pathological changes at the synapse underlying the behavioral manifestations of ASD, neuropathologic investigation using genetically modified animal models will help to improve our understanding of the disease mechanisms and enhance the development of targeted treatments.

PMID: 28584888

DOI: 10.1007/s00401-017-1736-4

Combler le fossé: plasticité présynaptique à long terme dans la fonction et la maladie du cerveau

Aperçu: G.M.

La plasticité synaptique est essentielle pour les ajustements dépendants de l'expérience de la fonction cérébrale. Bien que la plupart des recherches se concentrent sur les mécanismes qui sous-tendent les formes de plasticité postsynaptiques, on connaît relativement peu de choses sur la façon dont la libération de neurotransmetteurs est modifiée à long terme. 

La plasticité pré-synaptique aberrante est un facteur convergent de synaptopathies comme la schizophrénie, la dépendance et les "troubles du spectre de l'autisme", et peut être une cible potentielle pour le traitement.

Curr Opin Neurobiol. 2017 May 29;45:106-112. doi: 10.1016/j.conb.2017.05.011.

Closing the gap: long-term presynaptic plasticity in brain function and disease

Monday HR¹, Castillo PE².

Author information

1

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, United States.

2

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, United States. Electronic address: pablo.castillo@einstein.yu.edu.

Abstract

Synaptic plasticity is critical for experience-dependent adjustments of brain function. While most research has focused on the mechanisms that underlie postsynaptic forms of plasticity, comparatively little is known about how neurotransmitter release is altered in a long-term manner. Emerging research suggests that many of the features of canonical 'postsynaptic' plasticity, such as associativity, structural changes and bidirectionality, also characterize long-term presynaptic plasticity. Recent studies demonstrate that presynaptic plasticity is a potent regulator of circuit output and function. Moreover, aberrant presynaptic plasticity is a convergent factor of synaptopathies like schizophrenia, addiction, and Autism Spectrum Disorders, and may be a potential target for treatment.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:28570863

DOI:10.1016/j.conb.2017.05.011

Anatomie et biologie cellulaire du "trouble du spectre de l'autisme": leçons de la génétique humaine

Traduction: G.M.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:1-25. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_1.

Anatomy and Cell Biology of Autism Spectrum Disorder: Lessons from Human Genetics

Kleijer KTE¹, Huguet G^2,3,4, Tastet J¹, Bourgeron T^2,3,4,5,6, Burbach JPH⁷.

Author information

1

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.

2

Human Genetics and Cognitive Functions, Institut Pasteur, Paris, France.

3

CNRS UMR 3571 Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

4

Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

5

FondaMental Foundation, Créteil, France.

6

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

7

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. j.p.h.burbach@umcutrecht.nl.

Abstract

Jusqu'à récemment, le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) était considéré comme une condition neurodéveloppementale avec des causes inconnues et une pathogenèse. Sur les traces de la révolution des technologies du génome et de la génétique, et avec son degré élevé d'héritabilité, la TSA est devenu le premier trouble neuropsychiatrique pour lequel des indices de pathogenèse moléculaire et cellulaire ont été découverts par l'identification génétique des gènes de sensibilité. Actuellement, plusieurs centaines de gènes de risque ont été assignés, avec une récurrence inférieure à 1% dans la population TSA. La multitude et la diversité des gènes TSA connus ont étendu la notion clinique selon laquelle les TSA comprennent des conditions très hétérogènes allant des handicaps intellectuels sévères à des formes douces et à haut fonctionnement. Les résultats de la génétique ont permis de repérer un nombre limité de processus cellulaires et moléculaires susceptibles d'être impliqués dans les TSA, comprenant la synthèse des protéines, la transduction du signal, la transcription / le remodelage de la chromatine et la fonction synaptique jouant un rôle essentiel dans la régulation de l'homéostasie synaptique pendant le développement du cerveau. 
Dans ce contexte, nous mettons en évidence le rôle de la synthèse des protéines en tant que processus clé de la pathogenèse des TSA car il pourrait être central dans la dérégulation synaptique et une cible potentielle pour l'intervention. Ces connaissances actuelles devraient conduire à une conception rationnelle des interventions dans les voies moléculaires et cellulaires de la pathogenèse des TSA qui pourraient être appliquées aux personnes concernées à l'avenir.
Until recently autism spectrum disorder (ASD) was regarded as a neurodevelopmental condition with unknown causes and pathogenesis. In the footsteps of the revolution of genome technologies and genetics, and with its high degree of heritability, ASD became the first neuropsychiatric disorder for which clues towards molecular and cellular pathogenesis were uncovered by genetic identification of susceptibility genes. Currently several hundreds of risk genes have been assigned, with a recurrence below 1% in the ASD population. The multitude and diversity of known ASD genes has extended the clinical notion that ASD comprises very heterogeneous conditions ranging from severe intellectual disabilities to mild high-functioning forms. The results of genetics have allowed to pinpoint a limited number of cellular and molecular processes likely involved in ASD including protein synthesis, signal transduction, transcription/chromatin remodelling and synaptic function all playing an essential role in the regulation of synaptic homeostasis during brain development. In this context, we highlight the role of protein synthesis as a key process in ASD pathogenesis as it might be central in synaptic deregulation and a potential target for intervention. These current insights should lead to a rational design of interventions in molecular and cellular pathways of ASD pathogenesis that may be applied to affected individuals in the future.

PMID:28551748

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_1

Aperçu: G.M.

Les chercheurs ont analysé les perturbations de l'homéostasie du cholestérol chez les maladies neurodégénératives répandues (maladies de l'Alzheimer et de Parkinson) et les troubles du spectre de l'autisme. Ils se sont intéressés aux dysfonctionnements synaptiques qui pourraient résulter des changements de la disponibilité du cholestérol membranaire et de la production d'oxysterol. 

Les manipulations pharmacologiques et génétiques de l'homéostasie du cholestérol dans le cerveau chez les modèles animaux ont souvent des effets marqués sur la progression des maladies neurodégénératives. Ainsi, le développement de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et des troubles du spectre de l'autisme peut être partiellement associé à un déséquilibre de l'homéostasie du cholestérol qui entraîne des changements dans les taux de cholestérol et d'oxysterol dela membrane qui, à leur tour, modulent les étapes clés de la transmission synaptique.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Acta Naturae. 2017 Jan-Mar;9(1):26-37.

Cholesterol in the Pathogenesis of Alzheimer's, Parkinson's Diseases and Autism: Link to Synaptic Dysfunction

Petrov AM¹, Kasimov MR¹, Zefirov AL¹.

Author information

1

Kazan State Medical University, Normal Physiology department, Butlerova str. 49, Kazan, 420012, Russia.

Abstract

In our previous review, we described brain cholesterol metabolism in control conditions and in the case of some rare neurological pathologies linked to defects in the genes which are directly involved in the synthesis and/or traffic of cholesterol. Here, we have analyzed disruptions in cholesterol homeostasis in widespread neurodegenerative diseases (Alzheimer's and Parkinson's diseases) and autism spectrum disorders. We particularly focused on the synaptic dysfunctions that could arise from changes in both membrane cholesterol availability and oxysterol production. Notably, alterations in the brain cholesterol metabolism and neurotransmission occur in the early stages of these pathologies and the polymorphism of the genes associated with cholesterol homeostasis and synaptic communication affects the risk of onset and severity of these diseases. In addition, pharmacological and genetic manipulations of brain cholesterol homeostasis in animal models frequently have marked effects on the progression of neurodegenerative diseases. Thus, the development of Alzheimer's, Parkinson's and autism spectrum disorders may be partially associated with an imbalance of cholesterol homeostasis that leads to changes in the membrane cholesterol and oxysterol levels that, in turn, modulates key steps in the synaptic transmission.

PMID: 28461971

PMCID: PMC5406657

Transcription du connecteur: Rôles pour les facteurs de transcription et les régulateurs de chromatine dans le développement de synapses dépendant de l'activité

Aperçu: G.M.

Le câblage des connexions synaptiques dans le cerveau de mammifère en développement est façonné à la fois par des signaux intrinsèques et extrinsèques. 

Des études récentes ont élucidé un certain nombre de mécanismes moléculaires qui permettent aux facteurs de transcription nucléaire et aux protéines régulatrices de la chromatine de coder des aspects de spécificité dans le développement de la synapse dépendant de l'expérience.

 

 

J Neurophysiol. 2017 May 10:jn.00067.2017. doi: 10.1152/jn.00067.2017.

Transcribing the connectome: Roles for transcription factors and chromatin regulators in activity-dependent synapse development

Chen LF¹, Zhou AS¹, West AE².

Author information

1

Duke University.

2

Duke University west@neuro.duke.edu.

Abstract

The wiring of synaptic connections in the developing mammalian brain is shaped by both intrinsic and extrinsic signals. One point where these regulatory pathways converge is via the sensory experience-dependent regulation of new gene transcription. Recent studies have elucidated a number of molecular mechanisms that allow nuclear transcription factors and chromatin regulatory proteins to encode aspects of specificity in experience-dependent synapse development. Here we review the evidence for the transcriptional mechanisms that sculpt activity-dependent aspects of synaptic connectivity during postnatal development and we discuss how disruption of these processes is associated with aberrant brain development in autism and intellectual disability.

Copyright © 2017, Journal of Neurophysiology.

PMID: 28490640

DOI: 10.1152/jn.00067.2017

La suppression conditionnelle de toutes les neurexines définit la diversité des fonctions essentielles de l'organisateur synaptique pour les neuroéxines

Aperçu: G.M.

Les neurexines sont reconnues comme des organisateurs clés de synapses indispensables au fonctionnement normal du cerveau. Cependant, il n'est pas clair si les neurexines sont des blocs de construction fondamentaux de toutes les synapses avec des fonctions générales similaires ou des spécificateurs dépendants du contexte des propriétés synaptiques. Pour répondre à cette question, les chercheurs ont produit des souris triple cKO (knock-out conditionnel) qui permettent d'éradiquer toute expression de la neurexine chez la souris. 

Après les suppressions de pan-neurexines, les chercheurs avons observé dans ces synapses des phénotypes synaptiques sévères mais radicalement différents, allant des déficiences majeures de leur distribution et de leur fonction à de fortes diminutions des synapses et des altérations sévères en action dans les transitoires présynaptiques du Ca2 + induits par le potentiel (synapses positives à la somatostatine). Ainsi, les neurexines fonctionnent principalement comme prédicteurs dépendants du contexte des synapses.

Neuron. 2017 May 3;94(3):611-625.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2017.04.011.

Conditional Deletion of All Neurexins Defines Diversity of Essential Synaptic Organizer Functions for Neurexins

Chen LY¹, Jiang M¹, Zhang B¹, Gokce O¹, Südhof TC².

Author information

1

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA.

2

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA. Electronic address: tcs1@stanford.edu

Abstract

Neurexins are recognized as key organizers of synapses that are essential for normal brain function. However, it is unclear whether neurexins are fundamental building blocks of all synapses with similar overall functions or context-dependent specifiers of synapse properties. To address this question, we produced triple cKO (conditional knockout) mice that allow ablating all neurexin expression in mice. Using neuron-specific manipulations combined with immunocytochemistry, paired recordings, and two-photon Ca²⁺ imaging, we analyzed excitatory synapses formed by climbing fibers on Purkinje cells in cerebellum and inhibitory synapses formed by parvalbumin- or somatostatin-positive interneurons on pyramidal layer 5 neurons in the medial prefrontal cortex. After pan-neurexin deletions, we observed in these synapses severe but dramatically different synaptic phenotypes that ranged from major impairments in their distribution and function (climbing-fiber synapses) to large decreases in synapse numbers (parvalbumin-positive synapses) and severe alterations in action potential-induced presynaptic Ca²⁺ transients (somatostatin-positive synapses). Thus, neurexins function primarily as context-dependent specifiers of synapses.


Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.



PMID: 28472659

DOI: 10.1016/j.neuron.2017.04.011

Autisme, épilepsie et synaptopathies: association non rare

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du développement neurologique généralement diagnostiqués chez l'enfant, caractérisés par un dysfonctionnement social , des comportements rigides et répétitifs, des intérêts restreints et une sensibilité sensorielle anormale.

Les TSA sont souvent associées à des troubles neurologiques: la co-occurrence de l'épilepsie est bien documentée et il existe également des preuves évidence d'une plus grande prévalence d'anomalies de l'EEG chez 4-86% des personnes avec un diagnostic de TSA présentant des anomalies épileptiformes ou non épileptiformes. La présence d'épilepsie chez les personnes avec un diagnostic de TSA peut être déterminée par plusieurs altérations structurelles, des affections génétiques ou des dysfonctionnements métaboliques, connues pour jouer un rôle dans l'émergence de l'épilepsie et de l'autisme. Le but de cet article est de discuter précisément de cette dernière cause de l'association autisme-épilepsie, en se concentrant spécifiquement sur ces «gènes synaptiques».

Neurol Sci. 2017 Apr 28. doi: 10.1007/s10072-017-2974-x.

Autism, epilepsy, and synaptopathies: a not rare association

Keller R¹, Basta R², Salerno L³, Elia M⁴.

Author information

1

Adult autism Centre DSM ASL Città di Torino, cso Francia 73, 10138, Turin, Italy. rokel2003@libero.it

2

Adult autism Centre DSM ASL Città di Torino, cso Francia 73, 10138, Turin, Italy.

3

INS, Institute of Neurosciences, Florence, Italy.

4

Unit of Neurology and Clinical Neurophysiopathology, Oasi Institute for Research on Mental Retardation and Brain Aging (IRCCS), Troina, EN, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders typically diagnosed in childhood, characterized by core social dysfunction, rigid and repetitive behaviors, restricted interests, and abnormal sensorial sensitivity. ASD belong to multifactorial diseases: both genetic and environmental factors have been considered as potential risk factors for their onset. ASD are often associated with neurological conditions: the co-occurrence of epilepsy is well documented and there is also evidence of a higher prevalence of EEG abnormalities with 4-86% of individuals with ASD presenting epileptiform or not epileptiform EEG abnormalities. The presence of epilepsy in people with ASD may be determined by several structural alterations, genetic conditions, or metabolic dysfunctions, known to play a role in the emergence of both epilepsy and autism. The purpose of this article is to discuss precisely such latter cause of the autism-epilepsy association, focusing specifically on those "synaptic genes," whose mutation predisposes to both the diseases.

PMID: 28455770

DOI: 10.1007/s10072-017-2974-x

Troubles du spectre de l'autisme et toxicomanies: voies communes, molécules communes, troubles distincts?

Traduction: G.M.

Front Neurosci. 2016 Feb 5;10:20. doi: 10.3389/fnins.2016.00020. eCollection 2016.

Autism Spectrum Disorders and Drug Addiction: Common Pathways, Common Molecules, Distinct Disorders?

Rothwell PE¹.

Author information

• ¹Department of Neuroscience, University of Minnesota Minneapolis, MN, USA.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) and drug addiction do not share substantial comorbidity or obvious similarities in etiology or symptomatology. It is thus surprising that a number of recent studies implicate overlapping neural circuits and molecular signaling pathways in both disorders. The purpose of this review is to highlight this emerging intersection and consider implications for understanding the pathophysiology of these seemingly distinct disorders. One area of overlap involves neural circuits and neuromodulatory systems in the striatum and basal ganglia, which play an established role in addiction and reward but are increasingly implicated in clinical and preclinical studies of ASDs. A second area of overlap relates to molecules like Fragile X mental retardation protein (FMRP) and methyl CpG-binding protein-2 (MECP2), which are best known for their contribution to the pathogenesis of syndromic ASDs, but have recently been shown to regulate behavioral and neurobiological responses to addictive drug exposure. These shared pathways and molecules point to common dimensions of behavioral dysfunction, including the repetition of behavioral patterns and aberrant reward processing. The synthesis of knowledge gained through parallel investigations of ASDs and addiction may inspire the design of new therapeutic interventions to correct common elements of striatal dysfunction. 
Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et la toxicomanie ne partagent pas une comorbidité importante ou des similitudes évidentes dans l'étiologie ou la symptomatologie. Il est donc surprenant qu'un certain nombre d'études récentes impliquent des circuits neuronaux et des voies de signalisation moléculaires qui se chevauchent dans les deux troubles. Le but de cette étude est de mettre en évidence cette intersection émergentes et examiner les implications pour la compréhension de la physiopathologie de ces troubles apparemment distincts. Une zone de recouvrement comporte des circuits neuronaux et les systèmes neuromodulateurs dans le striatum et ganglions de la base, qui jouent un rôle établi dans la dépendance et la récompense, mais sont de plus en plus impliqués dans les études cliniques et précliniques de TSA. Une deuxième zone de chevauchement concerne des molécules comme les protéines du retard mental lié à l'X fragile de  (FMRP) et à la  protein-2 de liaison méthyl CpG (MECP2), qui sont les mieux connues pour leur contribution à la pathogenèse des TSA syndromiques, mais il ont été récemment montré comme jouant un rôle dans la régulation des  réponses comportementales et neurobiologiques à l'exposition au drogues addictives. Ces réseaux et molécules partagés soulignent les dimensions communes du dysfonctionnement comportemental, y compris la répétition des comportements et de traitement de récompense aberrants. La synthèse des connaissances acquises grâce à des enquêtes parallèles sur les TSA et la toxicomanie peut inspirer la conception de nouvelles interventions thérapeutiques pour corriger les éléments communs de la dysfonction du striatum.

PMID: 26903789

Défauts des protéines et récepteurs synaptiques dans les troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Front Cell Neurosci. 2014 Sep 11;8:276. doi: 10.3389/fncel.2014.00276. eCollection 2014.

Synaptic proteins and receptors defects in autism spectrum disorders

Chen J¹, Yu S¹, Fu Y¹, Li X².

Author information

• ¹Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Shanghai, China.
• ²Department of Neurochemistry, New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities Staten Island, NY USA.

Résumé

Des études récentes ont montré que des centaines de variantes génétiques, y compris les variants communs et rares, des mutations de novo et rares, et des polymorphismes communs contribuent à la survenue de troubles du spectre autistique (TSA).  
Les mutations dans un certain nombre de gènes tels que neurexine, neuroligine, protéines de densité post-synaptique  95, SH3, et ankyrine multiples domaines répétés 3 (SHANK3), synapsine, géphyrine, cadhérine, et protocadhérine, TAO Kinase 2, et contactine, ont été désignées comme jouant un rôle important dans le développement et la fonction des synapses.  
En outre, les récepteurs synaptiques, tels que les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique et les récepteurs de glutamate, ont également été associés au TSA. 
Cet examen portera principalement sur ​​les défauts des protéines et récepteurs associés aux TSA et leurs rôles dans la pathogenèse de la TSA par des voies synaptiques. 

Abstract

Recent studies have found that hundreds of genetic variants, including common and rare variants, rare and de novo mutations, and common polymorphisms contribute to the occurrence of autism spectrum disorders (ASDs). The mutations in a number of genes such as neurexin, neuroligin, postsynaptic density protein 95, SH3, and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3), synapsin, gephyrin, cadherin, and protocadherin, thousand-and-one-amino acid 2 kinase, and contactin, have been shown to play important roles in the development and function of synapses. In addition, synaptic receptors, such as gamma-aminobutyric acid receptors and glutamate receptors, have also been associated with ASDs. This review will primarily focus on the defects of synaptic proteins and receptors associated with ASDs and their roles in the pathogenesis of ASDs via synaptic pathways.

PMID: 25309321